Pierwszego opisu zmiany mogącej odpowiadać rakowi nerki dokonał Daniel Sennert w 1613 roku[3]. W 1810 roku Miril opisał przypadek 35-letniej kobiety w ciąży cierpiącej na tą chorobę[3]. Pierwszy dokładny opis guza i wstępną klasyfikację guzów nerki ogłosił Koenig w 1826 roku[4]. Charles Phillippe Robin w 1855 roku[5] stwierdził, że rak nerki powstaje z nabłonka kanalików nerkowych, co również stwierdził Waldyer 1867[4]. W 1886 Paul Grawitz zauważył, że zawartość elementów tłuszczowych w komórkach nowotworowych jest podobna do komórek kory nadnerczy, i stwierdził, że guz powstał z pozostałości nadnerczy[6][7][8][5]. Zmiana odkryta przez Grawitza została określona przez Feliksa Victora Bircha-Hirschfelda mianem hipernephroma. Od tamtej pory ten niepoprawny termin często był używany do określania wszystkich guzów nerek, a kontrowersje co do prawdziwości teorii Grawitza trwały dekady[5]. Teoria ta ostatecznie została obalona w 1960 roku przy pomocy mikroskopu elektronowego[9][10].
Przełomem w leczeniu choroby było odkrycie, że człowiek może żyć z jedną nerką, oraz pierwsze operacje usunięcia całej nerki (nefrektomia) wykonane niezależnie w 1861 przez Eractusa B. Wallcotta[5] i w 1869 roku przez Gustava Simona[3][11]. Otwierało to drogę do chirurgicznego leczenia raka nerki. W 1875 roku Bernhard von Langenbeck wykonał nefrektomię w celu leczenia raka nerki[5]. Vincenz Czerny w 1887 roku wykonał częściowe wycięcie nerki[3].
W 1943 roku ustalono pierwszą klasyfikację TNM, jednak dla raka nerki ustalono kryteria TNM dopiero w 1978[12]. Do tego czasu posługiwano się różnymi klasyfikacjami zaawansowania klinicznego (tzw. staging). W 1958 roku Flocks i Kadesky stworzyli klasyfikację opartą na cechach anatomopatologicznych i wzorcu rozsiewu[12]. W 1978 roku Unia dla Międzynarodowej Kontroli nad Rakiem (UICC) sformułowała pierwszą klasyfikację zaawansowania opartą na systemie TNM, którą następnie wielokrotnie modyfikowano (ostatnia modyfikacja w 2010 roku)[12].
