Thời thơ ấu của Sasuke, như đã kể trong manga Naruto tập 25, phải sống dưới bóng của anh trai mình, Uchiha Itachi, một thiên tài bẩm sinh của bộ tộc Uchiha. Để có được sự công nhận, Sasuke tập luyện cần cù để được bố mẹ chú ý, dù cậu ta vẫn chưa vượt qua được bức tường đá được anh trai cậu đặt ra.[14][15] Theo thời gian, Itachi bắt đầu xa lánh bộ tộc và không còn tâm sự với gia đình, vì vậy họ bắt đầu nhìn về Sasuke như một tương lai mới của bộ tộc.[16]
Ngay khi Sasuke bắt đầu được gia đình chấp nhận, một ngày cậu trở về nhà và thấy đường phố đầy rẫy xác chết của người Uchiha. Khi chạy về nhà, Sasuke thấy Itachi cầm kiếm tay dính máu đứng trước xác chết của bố mẹ. Lúc Sasuke định bỏ chạy, Itachi giải thích rằng anh chưa từng yêu em trai mình.[17] Khẳng định rằng Sasuke không hề đáng giết, Itachi thúc đẩy cậu phải mạnh mẽ hơn bằng cách sống một cuộc sống căm thù và oán hận, với mục đích sống duy nhất là báo thù cho bộ tộc. Itachi bỏ đi, và khi thiếu vắng một gia đình yêu thương Sasuke đã làm như được bảo, dâng cả mạng sống mình để giết Itachi.[18] Mấy năm sau, Sasuke tốt nghiệp Học viện Ninja, trở thành một thành viên trong Đội 7 cùng Uzumaki Naruto, Haruno Sakura va Hatake Kakashi. Trong cuộc thi ninja Trung đẳng, Sasuke và đồng đội đã chạm trán với Orochimaru. Orochimaru vì cảm nhận sự mù oán của sasuke,sasuke vì trả thù sẽ bất chấp mọi thứ nên đã đặt dấu ấn lên Sasuke. Dấu ấn giúp Sasuke có được sức mạnh vượt trội. Một khoảng thời gian sau, dấu ấn giúp Sasuke có được sức mạnh mà anh cũng không ngờ nỗi. Khi Sasuke gặp lại anh trai của mình, Uchiha itachi, Itachi đã trỗi dậy sự thù hận trong Sasuke. Sasuke quyết định rời bỏ làng Lá, đi theo Orochimaru để nâng cao sức mạnh của bản thân. Trong Phần 2, Sasuke sau khi theo Orochimaru anh đã trở nên mạnh hơn trước va để biết chắc là anh đã mạnh hơn anh đã phải tự ra tay giết Orochimaru sau đó truy tìm Itachi và trả thù,rồi tự lập một nhóm riêng tên Hebi bao gồm Karin, Suigetsu, Juugo. Sau cái chết của Itachi cậu mới biết sự thật quanh vụ tàn sát bộ tộc Uchiha: rằng mọi việc được thực hiện là do ý muốn của Hokage và Danzo, những lãnh đạo làng lo ngại sự lớn mạnh, làm phản của tộc Uchiha, nên đã ra mật lệnh cho Itachi, một gián điệp hai mang tàn sát chính gia tộc của mình. Itachi, vì không muốn chiến tranh xảy ra, đã hi sinh chính bản thân, phạm tội ác diệt tộc. Nhưng anh lại không thể xuống tay với Sasuke, đứa em trai bé bỏng của mình... Vì sự ân hận, Itachi bị bệnh tật dày vò... Anh chết trong trận chiến với Sasuke, sau khi truyền hết nhẫn thuật cho cậu...[19]. Cái chết của Itachi khiến Sasuke dường như thức tỉnh. Sau khi biết hết sự thật về Itachi được kể bởi Tobi, một kẻ tự nhận là Uchiha Madara, Sasuke quyết tâm tiêu diệt làng Lá, tiêu diệt kẻ đầu xỏ đã ra lệnh Itachi thảm sát cả gia tộc là Danzo. Sasuke sau đó được Tobi giới thiệu vào Akatsuki, với nhiệm vụ đầu tiên là bắt Bát Vĩ Khổng Ngưu đang trong cơ thể Killer Bee thuộc làng Mây.
Khi xuất hiện lần đầu trong một nhiệm vụ cùng nhóm 7, Sasuke cho thấy sự khác biêt rất lớn với đồng đội. Cảm thấy khả năng của mình quá cao siêu so với họ, cậu không muốn hợp tác với Uzumaki Naruto hay Haruno sakura, vì làm vậy sẽ không giúp gì cho cậu trong việc giết Itachi.[20] Ý thức này nhanh chóng tỏ ra sai lạc, vì dù có thất bại, Sakura là một nguồn thông tin hữu hiệu; trong khi việc đua tranh với Naruto là một cách hiệu quả để cậu mạnh lên.[21] Trong khi cậu vẫn tỏ ra tự tin bản thân, thì Sasuke ngày càng dựa dẫm vào đồng đội khi phấn 1 tiếp diễn, Vào lúc cậu bắt đầu gần gũi với họ thì cậu cũng bắt đầu liều mạng vì họ, mặc dù cái chết của cậu sẽ khiến cho mục tiêu trả thù Itachi không thành công.[22]
